2019年诺贝尔生理学或医学奖日前揭晓，获奖的三位科学家发现了低氧诱导因子HIF（Hypoxia-inducible factors）以及细胞是如何感知氧气和适应氧气供应的，也可称为发现了生物氧气感知通路的机理。
众所周知，氧气是人体不可或缺的，长时间大脑缺氧会造成不可逆转的损害，甚至脑死亡。一般性的体内缺氧，即使不会直接发生生命危险，也会对身体健康造成损伤。氧气如同食物和水，是人体代谢活动的关键物质，是生命运动的第一需要，营养物质必须通过氧化作用，才能产生和释放出化学能。
缺氧的准确定义是机体组织在得不到充分氧或者不能利用氧时所产生的一种病理现象。缺氧就会导致低氧诱导因子HIF信号通路的激活从而影响到了包括血管上皮生长因子（VEGF）、血管生成素-1(ANGPT1)等数百个基因的表达，而且还会刺激厌氧代谢酶的生成从而使得细胞在缺氧环境下得以继续生存。
进一步的研究发现HIF对于人类的生命健康和疾病防治具有重要意义。在这里主要介绍下肿瘤与HIF的关系。
一、HIF与肿瘤生长
研究发现肿瘤细胞通过各种机制诱导缺氧，例如高新陈代谢速率和高氧消耗，从而引起内皮功能障碍或由于对血管的各种作用而破坏氧气的输送，制造慢性缺氧环境，激活低氧诱导因子HIF（Hypoxia-inducible factors）信号通路，加速肿瘤的生长，提高肿瘤的侵袭性，促使肿瘤发生转移。研究者们在正常氧含量、低氧含量和缺氧的培养环境中培养肺癌细胞，发现在低氧或者缺氧环境下肺癌细胞的增殖侵袭和转移活性明显高于正常含氧量培养组。
二、HIF与肿瘤化疗抵抗
慢性缺氧环境会导致HIF激活ABC转运蛋白，这种蛋白就像一个药物泵，它会把化疗药物从肿瘤细胞内泵出来，降低药物浓度，同时HIF也会抑制肿瘤离细胞自身的代谢、衰老和凋亡，这些因素共同作用形成了肿瘤细胞化疗中的一种抵抗机制。
三、HIF与肿瘤放疗抵抗
放疗是临床上肿瘤治疗的一种常规物理治疗手段，主要是通过在肿瘤组织中产生活性氧破坏肿瘤细胞的DNA从而杀死肿瘤细胞。但是活性氧也会激活HIF，从而导致VEGF水平的升高，VEGF的升高会形成血管再生提高肿瘤细胞的存活率。
四、HIF与肿瘤靶向治疗抵抗
靶向治疗药阿瓦斯汀（Bevacizumab，Avastin）是临床上用于抗肿瘤血管生成的VEGFR抑制剂，主要是抑制肿瘤血管的生成降低对肿瘤组织的血氧供给。这会加剧肿瘤细胞的慢性缺氧环境生成而激活HIF，从而引导了VEGF水平的升高，促进肿瘤血管的生成，形成了肿瘤细胞对阿瓦斯汀的抗药性。
五、HIF与PD-L1
免疫检查点是免疫治疗的靶向目标，研究者发现HIF的亚型HIF-1α与免疫检查点PD-L1共同表达的肿瘤患者具有很高风险的肿瘤复发转移以及致死率。
六、HIF与肿瘤预后
研究表明具有HIF1和HIF2高表达的肿瘤患者治疗预后很差，HIF也能作为肿瘤治疗反应评估的生物标志物。
前面介绍了HIF与肿瘤的诸多密切联系，HIF通路也可以作为治疗肿瘤的潜在靶向目标，目前已经有一些HIF抑制剂进入了临床研究。HIF抑制剂主要分为直接影响HIF表达水平的抑制剂和影响HIF上下游分子表达的间接抑制剂。
常见的间接抑制剂主要是依唯莫司（everolimus）和坦西莫司（temsirolimus），目前主要是用于治疗已转移肾癌，效果显著。其他临床研究中使用的HIF抑制剂主要包括2ME2 NCD (panzem，治疗去势抵抗前列腺癌mCRPC)、17-AAG (tanespimycin，坦螺旋霉素，治疗转移性肾细胞癌mRCC)、Vorinostat (伏力诺他，治疗复发胶质细胞瘤)、PT2385（治疗转移性肾细胞癌mRCC）、EZN-2208 (Pegylated SN-38，治疗结直肠癌)、CRLX101（和贝伐单抗联合治疗难治性转移肾细胞癌）等。
随着医学的进一步发展，HIF抑制剂的出现将给肿瘤临床治疗带来更多样化的选择。