氧化损伤在各类慢性/退行性疾病（包括心脑血管疾病、 糖尿病、老年痴呆症、 自闭症、抑郁症等） 、癌症、衰老等 几乎所有的重大病理过程中都起着重要作用，有着“万病之 源 ”之称。
5.1、氧化损伤与炎症和癌症
人体受各种内外界因素刺激时，包括电离辐射、高压氧、 烟雾、空气污染、铅、铬、钒、抗癌药、抗生素、杀虫剂、 麻醉药、高血糖、炎症因子、高血脂、缺血、乙醛、缺氧等， 以及血管内皮生长因子受体、转化生长因子 B 受体、胰岛素 样生长因子受体、胰岛素受体、血管紧张素受体 ATIR 、瘦素 受体通路等高度活化时，都可使活性氧产生明显增加，继而 导致氧化损伤。氧化造成的 DNA 损伤是 DNA 突变的主要来源， 也是细胞癌变的重要起源。持续生长的癌细胞经过氧化损伤 过程考验，不仅比正常细胞具有更强的抗氧化损伤的活力， 同时，还能利用过氧化氢的信号传导功能促进肿瘤血管生成 保证肿瘤组织得到血液和营养供应而生长，其机制主要是上 调 SOD 和下调 CAT。氧化损伤同时也是慢性炎症持续的根源。 活性氧存在前馈机制（feed forward mechanism） ，即活性氧 可导致更多活性氧产生：活性氧的 2 大生产来源线粒体和 NOX 之间存在信号正反馈互动，当线粒体漏出的活性氧异常增加， NOX 会产生更多的活性氧，反之，NOX 产生的活性氧也会导 致线粒体漏出更多的活性氧。免疫细胞 NOX 家族中的 NLRP3 是被称为“炎症小体 ”（inflammasome）的“传感器 ”， 可 以同时感应病原体来源的病原相关分子模式（PAMPs），和细 胞损伤相关的分子模式（DAMPs） 。免疫细胞在攻击病原体 时，通过其 NOX 产生大量的活性氧而消灭病原体，同时，也 可能会对自身组织细胞造成氧化损伤，当细胞线粒体功能受 损后，线粒体来源的活性氧（mtROS）也会增加，导致更广泛 的细胞损伤，通过 DAMPs 激活 NLR3 启动细胞内 NF- κB 转录 因子路径，使得更多致炎症细胞因子产生，导致炎症持续。 这个过程在没有病原体存在时也可通过氧化损伤积累激活 NLR3 而启动。
总之，氧化损伤和炎症是互相影响互相促进的，并且， 氧化损伤和慢性炎症的长期积累是导致癌变和促使癌症发病 的根源。氧化损伤能导致炎症，炎症也能导致氧化损伤，枢 纽机制主要在于活性氧和 NOX（NLRP3）。ROS 不仅能激活细 胞内各种转录因子，如 NF-κB 、AP-1 、HIF-1α 以及 STAT ， 导致控制炎症、细胞转化、肿瘤细胞存活、肿瘤细胞增殖和 侵袭、血管生成和转移的蛋白表达。ROS 还被证明能使 PI3K/ Akt 的磷酸酶 (PTEN 和 PTP1B) 失活，而促进 PI3K/Akt 信号 传导。而 PI3K/Akt 信号通路除了诱导增殖、肿瘤细胞存活外， 还与化疗抵抗和防止细胞死亡有关。此外，ROS 还能通过介 导表观遗传学改变而诱导肿瘤的发生，如抑癌基因的甲基化 和失活是氧化应激诱导肿瘤发生过程中最常见的表观遗传学 改变。
5.2、大脑氧化损伤与阿尔茨海默
大脑非常容易受到过氧化氢积累相关的氧化损伤的影
响，因为大脑富含多不饱和脂肪酸，耗氧量高，铁含量高，
过氧化氢与铁通过芬顿（Fenton）反应生成具有超高活性的羟 自由基能氧化各类有机物，造成一系列的细胞和组织损伤。 同时，与人体其它器官相比，大脑中过氧化氢酶等抗氧化酶 较少，也不利于及时清除过氧化氢的积累。
阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病， 占所有痴
呆症患者的 50%以上，AD 患者表现出记忆力减退、智力障碍、 性格和行为改变，是全球老龄化人口死亡的主要原因。显性 AD 缺乏有效的治疗方法，而早发现早诊断早干预即进行针对 性的综合治疗可减轻病情、延缓发展，关键是通过早期诊断 的生物标志物筛查发现轻度认知障碍（MCI）或前驱 AD 受试 者。研究发现随着活性氧（ROS）水平的增加或细胞抗氧化防 御能力下降，大脑暴露于氧化损伤，大脑中的蛋白质、脂质、 DNA 和 RNA 被氧化破坏，改变了大脑细胞和组织结构，是导 致 AD 的分子病理机制。脑部核磁共振检测脑部铁含量超标可 能是患有阿尔兹海默症。过氧化氢和氧化损伤产物作为 AD 和 该疾病临床前阶段可能的外周生物标志物，血液、脑脊液、 尿液和唾液等生物体液， 以及这些体液中所含分子可用于早 期鉴别诊断和监测病程。
5.3、大脑氧化损伤与自闭症
自闭症谱系障碍（ASD）是一种常见的多方面的神经发育
障碍。 由于其儿童人群中发病率越来越高，并且缺乏治疗方 法，ASD 是医学上最令人困扰的疾病之一。在 2 岁之前及时 发现并针对性的综合治疗和训练是目前预防和控制自闭症的 唯一有效手段。对 2 岁之前的婴幼儿进行筛查非常关键。ASD 的病因复杂，包含遗传因素以及遗传和环境因素的相互作用， 与代谢紊乱、肠道微生物群、病毒和细菌感染、母亲怀孕期 间对身体的化学影响以及神经和免疫因素有关。其中，氧化 损伤的因素非常突出。人脑是人体最大的耗氧器官。它只占人体质量的 2% ，却消耗了 20%的氧气。大脑具有高含量的可 氧化多不饱和脂肪酸以及氧化还原活性金属（铜和铁） 。因 此，人脑特别容易受到氧化应激的影响。儿童比成人更容易 受到氧化应激的影响，因为他们从胎儿到婴儿期的天然抗氧 化剂谷胱甘肽水平较低。大量研究报告了 ASD 患者氧化应激 增加，包括线粒体功能障碍产生过多的 ROS ，抗氧化酶和抗 氧化剂减少，大脑和外周循环中 DNA 、脂质和蛋白质氧化产 物增加。所有这些生理异常都有可能导致氧化应激。氧化应 激可引起表观遗传失调、神经发育障碍、神经炎症、脑损伤 和神经功能障碍，最终导致 ASD 。在外周体液中发现氧化应 激标志物增加，并与 ASD 严重程度相关。这些标志物主要包 括 3-硝基酪氨酸和蛋白质羰基形成等各种翻译后修饰，脂质 过氧化等代谢异常， 以及过氧化氢等毒性物质的积累。对 2 岁之前的婴幼儿进行氧化损伤筛查是预防和控制自闭症的重 要手段。
5.4、糖尿病与氧化损伤
我国糖尿病患者人数是最多的国家，患者高达 1. 16 亿， 成年人糖尿病发病率高达 12.8% 。糖尿病发病率呈现出增加 和年轻化的趋势。糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是由于 身体缺乏胰岛素，或由于胰岛素敏感组织中的胰岛素抵抗和 胰腺β细胞功能障碍，导致血糖水平升高（高血糖症） 。流 行病学研究表明，糖尿病患者更容易患上痴呆和阿尔茨海默 病（AD） 。糖酵解是葡萄糖摄取后葡萄糖分解的主要途径。
随着高血糖症的发生，葡萄糖的流入增加，过量的葡萄糖可 以转移到各种其他途径。在多元醇途径中，持续使用 NADPH 会导致 GSH 水平降低和抗氧化反应降低 ;果糖和 NADH 的过 量会导致蛋白质糖基化，线粒体功能障碍以及 AGEs 和二酰 基甘油（DAG）的形成，这些不同的代谢途径都可以产生 ROS，从而导致慢性氧化应激。糖尿病患者的 ROS 水平以及脂质过 氧化标志物和AGEs 明显更高。此外，糖尿病患者的总抗氧化 状态也呈现降低，包括抗氧化酶（如 GPx 、SOD 和CAT）和 非酶抗氧化剂（如维生素 C 和E）水平降低。因此，高血糖引 起的氧化应激的持续产生，最终导致宏观和微血管晚期并发 症。糖尿病患者应积极进行氧化损伤检测和抗氧化调理。
5.5、氧化损伤与抑郁症
抑郁症（DD）是一种极其常见的精神疾病，终生患病率
约为 16%。中国精神卫生调查显示，我国成年抑郁障碍终生患 病率 6.8%，其中抑郁症为 3.4%， 目前中国有近 5000 万国民饱受抑郁症的困扰。2022 年国民抑郁蓝皮书调查数据显示， 中国 18 岁以下抑郁症患者占总患病人数的 30.28%，50%的抑 郁患者为在校学生，41%的患者曾因抑郁休学。青少年抑郁症 已经成为我国一个重大的公共卫生问题。遗憾的是，很多父 母对抑郁症缺乏正确认知，不能及时发现和及早预防。
抑郁患者大脑区域的神经胶质细胞数量和密度显著减
少，神经元密度也发生微妙的变化。这些神经元改变的最合 理的原因之一是自由基增加导致氧化损伤升高。ROS 在多种细 胞信号传导机制中起着关键作用，ROS 释放增加可导致细胞被 破坏，最终导致细胞凋亡，在 DD 患者中能观察到这些导致细 胞凋亡的过程。
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